Un neurone fetale su quattro ha il DNA alterato, e la maggior parte sparisce dopo la nascita

Prima della nascita, circa un neurone su quattro nella corteccia cerebrale in formazione porta un genoma gravemente rimescolato, con ampi tratti di diversi cromosomi duplicati o mancanti. Nella prima infanzia, la maggior parte di quelle cellule è già scomparsa.

È la scoperta centrale di un gruppo di ricerca del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School, che ha letto il DNA di singoli neuroni, una cellula alla volta, prelevati da feti, bambini e adulti. Il risultato indica un controllo di qualità genetico che il cervello esegue sulle proprie cellule intorno alla nascita, e solleva l’ipotesi che, quando questo controllo fallisce, contribuisca all’autismo, all’epilessia e ad altri disturbi del neurosviluppo.

I numeri hanno sorpreso gli stessi ricercatori. Nei cervelli esaminati prima della nascita, in media il 25,9% dei neuroni corticali, e fino al 46% in un feto, presentava quelle che gli autori chiamano variazioni diffuse del numero di copie: guadagni o perdite di segmenti di DNA distribuiti su più di un cromosoma. Nei cervelli esaminati dopo la nascita, la quota scendeva a circa il 6,2%, un calo di oltre quattro volte.

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«Non eravamo affatto preparati a scoprire quanto fossero frequenti nelle prime fasi dello sviluppo», ha dichiarato Christopher Walsh, neurologo e genetista del Boston Children’s Hospital e coautore senior dello studio. Il risultato era così sorprendente che il gruppo ha passato anni a verificare che fosse reale prima di pubblicarlo.

Una variazione del numero di copie è esattamente ciò che il nome suggerisce. La maggior parte dei geni è presente in due copie, una ereditata da ciascun genitore. Una cellula con una variazione ha una copia o tre copie di un tratto di DNA invece di due, e questo modifica la quantità di proteina prodotta da quei geni. I neuroni sono particolarmente sensibili a questo tipo di squilibrio di dosaggio, e le variazioni del numero di copie ereditate sono una causa nota di autismo, schizofrenia, epilessia e disabilità intellettiva.

Come si legge il genoma di un singolo neurone

Lo studio ha utilizzato tessuto cerebrale post mortem proveniente da biobanche, soprattutto dal NIH NeuroBioBank, la rete di banche dei cervelli degli Istituti Nazionali di Sanità statunitensi. I campioni prenatali provenivano da feti tra la 14ª e la 25ª settimana di gestazione. Quelli postnatali andavano da neonati a persone di 90 anni o più. Per essere certi di osservare solo neuroni maturi, i ricercatori hanno isolato la placca corticale, lo strato in cui i neuroni si stabiliscono dopo aver smesso di dividersi, e hanno verificato che il 98% delle cellule isolate fossero neuroni.

Sequenziare un intero genoma a partire da una sola cellula è costoso, così il gruppo ha messo a punto un metodo più economico che legge il DNA di ogni neurone a una profondità molto bassa, l’equivalente di una fotografia a bassa risoluzione del genoma. Basta per individuare grandi duplicazioni e delezioni, anche se non le piccole mutazioni. Lo hanno applicato a 1.526 neuroni di 16 persone, conservando solo i 1.248 genomi che hanno superato rigidi filtri di qualità, pensati per evitare che cellule morenti o degradate venissero scambiate per cellule mutate.

Hanno poi ripetuto il lavoro con un secondo metodo indipendente, che legge il DNA con una profondità circa dieci volte maggiore, su altri 831 neuroni di 12 persone. Il quadro è stato lo stesso: il 33,1% dei neuroni con variazioni diffuse prima della nascita e il 7,2% dopo, un calo di 4,6 volte.

Una terza prova è arrivata dal microscopio. Nelle sezioni di cervello fetale, circa il 6% dei nuclei della placca corticale si trovava accanto a micronuclei, piccole sacche di frammenti cromosomici fuori posto che sono un segno classico di errori nella divisione cellulare. Il materiale genetico di quei micronuclei si è attenuato con l’età, con la stessa tempistica dei neuroni dal genoma rimescolato.

Perché i neuroni difettosi scompaiono

Il cervello in sviluppo produce neuroni in eccesso e poi ne elimina una parte consistente attraverso la morte cellulare programmata. Per la corteccia umana le stime vanno dal 20% al 50% di neuroni persi durante lo sviluppo, con l’ondata più grande, fino a circa il 30%, intorno alla nascita. I biologi sanno da tempo che questo accade, ma non perché vengano scelte proprio certe cellule.

I nuovi dati offrono una risposta. Il gruppo ha analizzato l’attività dei geni in 44.861 singole cellule cerebrali e ha scoperto che i neuroni con molte variazioni del numero di copie avevano un’attività anormalmente bassa nei geni che costruiscono e mantengono le sinapsi, le connessioni tra neuroni. Un sottoinsieme di queste cellule mostrava inoltre un’elevata attività dei programmi di morte cellulare. I neuroni giovani competono per inserirsi nei circuiti, e quelli che non riescono a formare connessioni di solito muoiono.

«Questa competizione per le sinapsi è descritta da anni, ma senza il vantaggio di una comprensione genomica», ha detto Walsh. «Non ci eravamo resi conto che questa lotta per la sopravvivenza, questa competizione darwiniana, fosse il meccanismo di controllo di qualità della natura nel cervello».

I neuroni sopravvissuti portano una firma eloquente. Le regioni del genoma che ospitano geni legati all’autismo e geni del versante ricevente delle sinapsi risultavano raramente alterate nei neuroni dei cervelli più anziani, il che suggerisce che le cellule danneggiate in quei punti siano state proprio quelle eliminate. «Suggerisce che i neuroni che sopravvivono potrebbero essere quelli che hanno mantenuto i genomi più integri durante lo sviluppo», ha spiegato alla redazione giornalistica di Nature Christos Proukakis, neurologo dello University College London che non ha partecipato allo studio.

Cosa aggiunge a ciò che già si sapeva

Il caos genetico nelle prime fasi dello sviluppo non è una novità. Fino al 73% degli embrioni umani precoci contiene cellule con grandi errori cromosomici, e fino al 30% delle cellule progenitrici da cui nascono i neuroni mostra danni simili. Walsh ha citato le cliniche della fertilità, che vedono abitualmente embrioni pieni di cellule anomale che crescono comunque fino a diventare bambini sani. Non era chiaro, però, se quel caos sopravvivesse nei neuroni maturi, e gli studi precedenti sui cervelli adulti avevano dato risposte contraddittorie.

Questo studio suggerisce che entrambe le parti avessero in parte ragione. I neuroni danneggiati sono comuni prima della nascita e diventano rari dopo. Terminata la selezione perinatale, la quota resta abbastanza stabile: circa il 7,1% di neuroni con variazioni diffuse nei bambini fino a due anni e circa il 4,8% nelle persone oltre i 60 anni. Un’eliminazione più lenta dei neuroni con variazioni più piccole prosegue per tutta la vita. Combinando i propri dati con quelli di sei studi precedenti, gli autori stimano che questo lento stillicidio elimini circa il 13% dei neuroni nell’arco di 60 anni, un valore vicino al calo di circa il 10% del numero di neuroni misurato contando le cellule nei cervelli che invecchiano.

Il danno sembra cominciare ancora prima che i neuroni nascano. I punti di rottura del DNA si concentrano in regioni che vengono copiate presto durante la divisione cellulare, lo schema atteso da errori nella divisione delle cellule progenitrici e non nei neuroni maturi, che non si dividono più.

Le domande ancora aperte

In questo studio nessuno ha visto morire un neurone. Ogni cervello è stato esaminato una sola volta, dopo la morte, quindi l’eliminazione viene dedotta confrontando la quota di neuroni danneggiati in persone diverse a età diverse. Il numero di donatori è ridotto: nove cervelli prenatali e sette postnatali nell’analisi principale. Mancavano campioni del terzo trimestre, perciò il momento esatto della selezione, prima o dopo il parto, resta sconosciuto.

Il meccanismo è ancora una correlazione. I neuroni danneggiati mostrano una debole attività dei geni sinaptici e forti segnali di morte cellulare, ma lo studio non dimostra che sia una cattiva connessione a innescarne l’eliminazione. Anche il legame con l’autismo è un’ipotesi: il gruppo non ha ancora confrontato i cervelli di persone con autismo o epilessia con quelli di persone senza queste condizioni.

Alcuni neuroni danneggiati sopravvivono inoltre fino alla vecchiaia in cervelli sani. I ricercatori non sanno se questa diversità genetica residua sia un sottoprodotto innocuo o abbia qualche funzione.

Domande frequenti su neuroni ed errori nel DNA

Il cervello perde neuroni prima e dopo la nascita?

Sì. La corteccia umana in sviluppo produce più neuroni di quanti ne conservi e ne elimina, secondo le stime, dal 20% al 50% attraverso la morte cellulare programmata, con una grande ondata intorno alla nascita. Questo studio suggerisce che i neuroni con genomi gravemente danneggiati siano tra i primi a sparire.

Tutti i neuroni di uno stesso cervello hanno lo stesso DNA?

No. Ogni persona è un mosaico genetico. In questo studio, circa il 64% dei neuroni prenatali e circa il 22,5% dei neuroni di persone dai sei anni in su portavano almeno una variazione del numero di copie, cioè un tratto di DNA duplicato o mancante.

Questa scoperta ha a che fare con l’autismo?

Forse, ma non è dimostrato. I neuroni che sopravvivono raramente presentano danni nei geni legati all’autismo, il che lascia pensare che la selezione protegga quei geni. Non è stato ancora verificato se il processo funzioni in modo diverso nelle persone autistiche.

Può avere effetti sul cervello adulto?

L’eliminazione lenta dei neuroni con errori di DNA più piccoli prosegue per tutta la vita. I ricercatori stanno ora valutando se lo stesso processo abbia un ruolo in malattie neurodegenerative come l’Alzheimer.

I prossimi passi

Lo studio è stato pubblicato su Nature il 28 ottobre 2026 ed è ad accesso aperto. Il gruppo del Boston Children’s e di Harvard sta ora studiando se l’eliminazione dei neuroni difettosi sia diversa nel cervello in sviluppo di persone con autismo e altri disturbi del neurosviluppo, e se lo stesso meccanismo contribuisca alla perdita di neuroni nella malattia di Alzheimer. «Pensiamo che molte malattie diverse possano mostrare anomalie in questo processo», ha detto Walsh. «Ha aperto un universo completamente nuovo di cose su cui riflettere».

Riferimento: Shao et al., “Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

Tag: neuroscienze, autismo, Boston Children's Hospital, genetica, Harvard Medical School, neuroni

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