La nebbia mentale del long COVID ha un nome biologico: perdita di dopamina in 3 aree cerebrali

Il Long COVID non è una sindrome vaga. Per la prima volta, i ricercatori di neuroimaging hanno identificato un danno neuronale specifico — cellule specifiche, posizioni cerebrali specifiche, sintomi specifici — in pazienti a cui per anni è stato detto che non c’era nulla di misurabile da trovare.

Il danno è nel sistema dopaminergico. Le scansioni PET effettuate presso il Brain Health Imaging Centre del CAMH di Toronto hanno misurato la densità di una proteina chiamata VMAT2 — il trasportatore vescicolare delle monoammine 2 — in pazienti con Long COVID e l’hanno confrontata con quella di controlli sani. La densità di VMAT2 indica quanti terminali nervosi dopaminergici funzionanti ha una regione cerebrale. In tre sezioni dello striato, i pazienti con Long COVID ne avevano significativamente meno. Ogni zona depleta corrispondeva a un diverso insieme di sintomi che i clinici non erano mai stati in grado di misurare.

Come i ricercatori hanno tracciato il danno

La scansione PET non è una risonanza magnetica cerebrale standard. Traccia il movimento di un tracciante radioattivo attraverso il corpo e mappa dove sono concentrate proteine specifiche. In questo studio, il tracciante era mirato a VMAT2, la macchina molecolare che i neuroni dopaminergici usano per impacchettare e rilasciare la dopamina dai loro terminali.

VMAT2 è stato scelto proprio perché i livelli di dopamina fluttuano di secondo in secondo e non possono essere confrontati in modo affidabile tra pazienti. La densità dei terminali — quanti terminali nervosi sono attivamente presenti — è un marcatore più stabile dell’integrità neurologica sottostante. Una minore VMAT2 in una regione cerebrale significa meno terminali dopaminergici funzionanti, il che significa che quella regione riceve meno segnale dopaminergico su richiesta.

Il disegno dello studio richiedeva che i pazienti con Long COVID confermato si sottoponessero a scansione PET e completassero dettagliati questionari sui sintomi. Le loro letture di VMAT2 striatale sono state poi confrontate con quelle di partecipanti di controllo senza storia della malattia. Lo striato è stato diviso in zone funzionalmente distinte, e la correlazione tra perdita di VMAT2 e sintomi riportati è stata analizzata per zona.

Tre regioni, tre deficit

Lo striato non è una struttura singola. Opera attraverso zone sovrapposte ma funzionalmente specializzate, e lo studio ha scoperto che la perdita di VMAT2 non era uniforme — seguiva precisamente la geografia dei sintomi che i clinici hanno faticato a spiegare.

Nello striato ventrale, la zona più associata all’anticipazione della ricompensa e alla spinta a iniziare comportamenti, i livelli di VMAT2 erano correlati a una ridotta motivazione. I pazienti con Long COVID che riportavano la maggiore perdita di spinta — il tipo di stanchezza in cui la volontà di fare le cose è assente piuttosto che l’energia fisica — avevano le riduzioni più marcate qui. Questo è un segnale dopaminergico specifico, non un deficit energetico generale.

Nel putamen dorsale, una regione coinvolta nel controllo motorio e nell’esecuzione fluida del movimento, VMAT2 era correlata a un movimento fisico più lento. I pazienti che riportavano un rallentamento motorio evidente — distinto dalla debolezza muscolare — avevano una densità inferiore in questa zona.

Nel caudato-putamen, coinvolto nella funzione cognitiva esecutiva e nell’organizzazione della memoria, la perdita di VMAT2 era correlata a difficoltà di memoria. Non si trattava di segnalazioni di grave perdita di memoria; erano i deficit più silenziosi: perdere parole a metà frase, fare fatica a mantenere una catena di pensieri, non ricordare decisioni recenti. Il caudato-putamen è la struttura il cui apporto di dopamina supporta esattamente quel tipo di mantenimento della memoria di lavoro.

Il dottor Jeffrey Meyer, autore senior dello studio e Canada Research Chair presso il Brain Health Imaging Centre, ha descritto i risultati come “prove convincenti che il Long COVID comporta la perdita di neuroni che rilasciano dopamina”. Lo studio, pubblicato su eBioMedicine, definisce questa “la prova più forte finora” che collega il Long COVID al danno del sistema dopaminergico.

Perché questo cambia il quadro clinico

Per la maggior parte del periodo successivo alla pandemia, la risposta clinica alla neurologia del Long COVID è stata limitata dall’assenza di biomarcatori oggettivi. La sola segnalazione dei sintomi non era sufficiente a giustificare un intervento farmacologico aggressivo; senza un bersaglio biologico misurabile, i protocolli di trattamento si riducevano a riposo, pacing e supporto generale.

La densità di VMAT2, misurata con la PET, è un biomarcatore. Può essere quantificata, confrontata tra pazienti, monitorata nel tempo e collegata direttamente alla farmacologia della dopamina, già ben mappata grazie alla ricerca su morbo di Parkinson, depressione e attenzione. Diversi farmaci esistenti agiscono esattamente sulle vie che questo studio identifica come deplete.

I ricercatori prevedono di testare due classi di trattamento: i precursori della dopamina, che forniscono ai neuroni più materia prima per produrre dopamina, e gli inibitori del metabolismo della dopamina, che rallentano la degradazione dei terminali rimanenti che possono ancora produrla. Entrambi gli approcci sono già in uso clinico per altre condizioni; la sfida non era la novità farmacologica, ma l’assenza di una base razionale per applicarli al Long COVID. Ora quella base esiste.

Una sperimentazione clinica in collaborazione con la University Health Network dovrebbe iniziare entro pochi mesi. Verificherà se il trattamento mirato alla dopamina migliora in modo misurabile i tre gruppi di sintomi identificati da questo studio.

Cosa questo studio non risponde ancora

La dimensione del campione non è stata riportata in dettaglio nella pubblicazione, il che limita la capacità di stimare la potenza statistica o determinare se i risultati valgono per l’intera gamma di gravità del Long COVID e di tempo dall’infezione.

Il disegno dello studio era trasversale: i pazienti sono stati scansionati una volta, non prima e dopo l’infezione. Questo significa che i dati non possono stabilire se i livelli di VMAT2 fossero più bassi prima dell’infezione da COVID-19 negli individui colpiti, né confermare quanto sia progredita la perdita. Una coorte longitudinale — scansionata prima dell’infezione e a intervalli successivi — sarebbe necessaria per tracciare l’intera progressione.

Anche il meccanismo biologico che collega l’infezione da SARS-CoV-2 alla perdita dei terminali nervosi dopaminergici non è completamente mappato. L’infiammazione cerebrale è l’ipotesi principale e i ricercatori la sostengono, ma i passaggi molecolari tra l’esposizione virale e la deplezione di VMAT2 non sono stati descritti.

Infine, nessun confronto diretto è stato pubblicato tra pazienti con Long COVID e pazienti con ME/CFS — una condizione che condivide diversi degli stessi gruppi di sintomi. Se la deplezione del sistema dopaminergico sia specifica del Long COVID o comune a sindromi post-virali più ampiamente è una questione aperta.

Domande comuni su Long COVID e cervello

Cos’è VMAT2 e perché misura il danno alla dopamina?

VMAT2 — trasportatore vescicolare delle monoammine 2 — è una proteina sui terminali nervosi dopaminergici che impacchetta la dopamina prima del rilascio. Una scansione PET misura la sua densità nelle regioni cerebrali senza alcun campionamento tissutale. Una densità di VMAT2 più bassa significa meno terminali funzionanti che rilasciano dopamina in quella regione — non che la dopamina sia bassa in un dato momento, ma che le strutture che la rilasciano sono strutturalmente ridotte.

Il Long COVID può essere trattato con farmaci dopaminergici?

Questa è l’ipotesi che la prossima sperimentazione clinica è progettata per testare. I ricercatori del CAMH non hanno ancora somministrato i farmaci; lo studio ha stabilito la base biologica per farlo. La sperimentazione userà precursori della dopamina e inibitori del metabolismo della dopamina, entrambi già approvati per altre condizioni, e misurerà se i sintomi migliorano rispetto al basale del biomarcatore.

È lo stesso meccanismo del morbo di Parkinson?

C’è una sovrapposizione anatomica — entrambi coinvolgono la perdita di neuroni dopaminergici nello striato — ma le condizioni non sono equivalenti. Il Parkinson è una malattia neurodegenerativa progressiva ancorata alla substantia nigra, con gravi conseguenze motorie e un decorso ben caratterizzato. Questo studio identifica una deplezione di VMAT2 in un profilo striatale più ampio nei pazienti con Long COVID, con un diverso schema di sintomi. Se condividano un meccanismo molecolare sottostante non è stabilito.

Gli effetti sono permanenti?

Il disegno trasversale dello studio non può rispondere a questa domanda. Le scansioni rappresentano i pazienti in un singolo punto nel tempo; senza scansioni di base pre-infezione o scansioni di follow-up sequenziali, i dati non mostrano se la densità di VMAT2 si riprende, si stabilizza o continua a diminuire. La sperimentazione terapeutica inizierà ad affrontare questo indirettamente: una risposta alla terapia mirata alla dopamina indicherebbe che il sistema conserva abbastanza funzione per beneficiare del supporto farmacologico.

La sperimentazione clinica, quando completata, fornirà i primi dati prospettici su se l’aumento della dopamina ripristini la funzione nei pazienti con Long COVID. I risultati sono attesi nel 2027.

Riferimento: Meyer et al., “Loss of vesicular monoamine transporter 2 in striatum of long COVID and relationship to neuropsychiatric symptoms,” eBioMedicine, 2026; 130: 106339. DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106339

Tag: neuroscience, brain fog, CAMH, dopamine, long COVID, striatum