Le cellule CAR T hanno eliminato l’artrite reumatoide in 3 pazienti senza altre opzioni terapeutiche

L’artrite reumatoide aveva sconfitto ogni trattamento provato su sei pazienti dell’ospedale Charité di Berlino — da quattro a otto farmaci biologici e terapie mirate in dieci anni, nessuno sufficiente. Poi ciascuno ha ricevuto un’infusione di cellule ingegnerizzate per stanare le cellule immunitarie alla base della loro malattia. Tre di loro non hanno più avuto bisogno di nulla.

La terapia è il mivocabtagene autoleucel (miv-cel), un prodotto CAR-T mirato al CD19 sviluppato per i tumori del sangue. Nell’artrite reumatoide, i linfociti B della memoria che guidano la malattia — cellule immunitarie che riconoscono come estranei i tessuti propri dell’organismo e continuano a innescare l’infiammazione — portano lo stesso marcatore di superficie CD19 che la terapia era stata progettata per colpire. Le cellule li hanno trovati.

Tutti e sei i pazienti hanno mostrato marcate riduzioni dell’attività di malattia. Tre hanno ottenuto una remissione sostenuta senza alcun farmaco per l’artrite reumatoide fino a 12 mesi. Un quarto paziente ha mostrato un miglioramento iniziale prima che la malattia si ripresentasse. Gli autoanticorpi — le molecole che segnalano l’attacco del sistema immunitario all’organismo — sono diminuiti di oltre il 90% nel gruppo.

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Cosa fa realmente la terapia

L’artrite reumatoide è guidata da linfociti B della memoria a lunga vita che si sono accumulati per anni nel tessuto articolare, nel midollo osseo e nei linfonodi. Queste cellule ricordano il segnale erroneo che ha ordinato loro di attaccare la cartilagine e il rivestimento articolare del corpo, e continuano a ripetere quel segnale. I trattamenti esistenti — dal metotrexato ai biologici che bloccano i segnali infiammatori — sopprimono le conseguenze di quell’errore. Nessuno cancella la memoria.

Il CD19 è una proteina di superficie presente sui linfociti B nella maggior parte degli stadi del loro sviluppo. Funziona come una sorta di targhetta che li marchia per la distruzione da parte delle cellule CAR-T, indipendentemente dal fatto che quei linfociti B siano sani o responsabili della malattia. L’infusione provoca una deplezione quasi completa dei linfociti B dal sangue e dai tessuti.

Ciò che accade dopo è ciò che rende diverso questo studio. Invece di rimanere depleted, il sistema dei linfociti B si ripopola a partire da cellule precursori naive che non portano alcuna traccia del segnale originale di malattia. Quando il team del Charité ha misurato le cellule di ritorno, erano prevalentemente naive. Gli autoanticorpi caratteristici dell’artrite reumatoide — gli anticorpi anti-proteine citrullinate (ACPA) — non erano più rilevabili nella maggior parte dei pazienti. E gli anticorpi protettivi derivanti da vaccinazioni precedenti contro la varicella e il tetano sono rimasti intatti, suggerendo che le plasmacellule a lunga vita che forniscono l’immunità di base sono state risparmiate.

Come è stato progettato lo studio

Lo studio di fase 1 COMPARE ha arruolato sei pazienti — tre donne, tre uomini, di età compresa tra 31 e 69 anni — con artrite reumatoide ACPA-positiva che avevano ciascuno fallito tra quattro e otto terapie mirate o biologiche precedenti. Tutti i farmaci antireumatici modificanti la malattia sono stati sospesi prima del trattamento. Ogni paziente ha ricevuto un ciclo preparatorio di chemioterapia linfodepletiva per eliminare la popolazione di cellule immunitarie esistente, seguito da un’unica infusione di miv-cel.

Il follow-up è durato da 36 a 52 settimane. I ricercatori, guidati dal Prof. David Simon e dal Prof. Gerhard Krönke del Dipartimento di Reumatologia e Immunologia Clinica del Charité, hanno collaborato con il Centro Tedesco di Ricerca in Reumatologia (DRFZ).

“L’attività di malattia è diminuita marcatamente in tutti e sei i pazienti”, ha riferito il Prof. Krönke. “Tre pazienti erano in remissione sostenuta senza alcun farmaco.”

Gli effetti collaterali sono stati limitati. Ogni partecipante ha sperimentato la sindrome da rilascio di citochine — una reazione infiammatoria temporanea che è la risposta attesa all’infusione di CAR-T — ma tutti e sei i casi sono stati da lievi a moderati. “Abbiamo osservato solo una sindrome da rilascio di citochine temporanea, da lieve a moderata, in tutti i partecipanti”, ha dichiarato la Dott.ssa Marie Luise Hütter-Krönke, che ha supervisionato la valutazione della sicurezza. Nessun paziente ha sviluppato gravi complicazioni neurologiche. Le infezioni sono state rare.

Confronti

La terapia CAR-T è utilizzata per trattare i tumori del sangue dal 2017, quando il primo prodotto ha ricevuto l’approvazione della FDA. In quei pazienti, il rilascio di citochine è frequentemente grave, talvolta richiedendo cure intensive. La risposta più lieve nello studio Charité riflette una differenza chiave: i pazienti oncologici spesso portano un numero enorme di cellule maligne che reagiscono tutte simultaneamente all’infusione; i pazienti con AR portano meno linfociti B responsabili della malattia, quindi la risposta del sistema immunitario è proporzionalmente meno intensa.

L’artrite reumatoide colpisce circa 18 milioni di persone nel mondo. Gli attuali trattamenti di prima linea sopprimono l’attività di malattia in molti pazienti, ma circa il 30-40% di quelli con AR grave non riesce a ottenere un controllo adeguato nemmeno con molteplici biologici. I pazienti del Charité avevano già fallito le terapie depletive dei linfociti B disponibili — tra cui rituximab — e sono stati selezionati specificamente perché le altre opzioni erano state esaurite.

Tre su sei che entrano in remissione sostenuta in quella popolazione è un risultato senza precedenti in reumatologia. Nessun intervento precedente ha prodotto una remissione senza farmaci nell’AR refrattaria al trattamento.

Cosa lo studio non chiarisce

Sei pazienti sono la base di evidenza. Quel campione è appropriato per uno studio di sicurezza di fase 1 ma non stabilisce l’efficacia. I tre pazienti in remissione potrebbero rappresentare individui insolitamente responsivi; quello che è ricaduto dopo una risposta iniziale illustra che la terapia non funziona per tutti.

La durata della remissione oltre i 12 mesi è sconosciuta. L’AR è una malattia cronica, ed è possibile che i linfociti B della memoria responsabili della malattia riemergano da riserve tissutali — in particolare nel tessuto articolare — che l’infusione non ha completamente eliminato.

“Il sistema dei linfociti B essenzialmente riparte da zero”, ha osservato la Dott.ssa Hütter-Krönke. “Se quella tabula rasa venga preservata a lungo termine dipende dall’ambiente di malattia che le nuove cellule incontrano.”

Miv-cel è una terapia autologa: viene prodotta a partire dai linfociti T dello stesso paziente, un processo che richiede diversi mesi. Il costo e i tempi di produzione la rendono inaccessibile alla maggior parte dei pazienti a livello globale. Il confronto diretto con opzioni meno dispendiose in termini di risorse non è stato ancora effettuato.

Domande frequenti sulla terapia CAR-T e l’artrite

La terapia CAR-T è approvata per l’artrite reumatoide? No. Il mivocabtagene autoleucel non è approvato per nessuna malattia autoimmune. Lo studio COMPARE è uno studio di fase 1. L’approvazione regolatoria richiederebbe studi controllati più ampi che dimostrino efficacia e sicurezza a lungo termine.

In cosa è diversa dalla terapia CAR-T per il cancro? Il meccanismo è lo stesso: i linfociti T ingegnerizzati tracciano un marcatore di superficie sulle cellule responsabili della malattia e le eliminano. Nei tumori del sangue, quelle cellule sono maligne e numerose. Nell’AR, sono linfociti B della memoria di origine normale con una specificità dannosa. La risposta infiammatoria del corpo è proporzionalmente più lieve, il che spiega il tasso più basso di effetti collaterali gravi.

La terapia distrugge il sistema immunitario? No. I linfociti B che portano CD19 vengono eliminati; il sistema immunitario si ripopola quindi da precursori naive senza memoria di malattia. Gli anticorpi protettivi derivanti da vaccinazioni precedenti sono stati preservati in tutti e sei i pazienti.

Potrebbe funzionare per altre malattie autoimmuni? Possibilmente. Il lupus, la miosite infiammatoria e la sclerosi sistemica condividono un meccanismo simile guidato dai linfociti B. Studi clinici in queste condizioni sono in corso in diversi centri. Non sono ancora disponibili risultati pubblicati.

Lo studio di fase 2 COMPARE arruolerà dieci pazienti aggiuntivi e confronterà direttamente miv-cel con un farmaco approvato che colpisce i linfociti B. L’arruolamento dovrebbe iniziare entro la fine del 2026.

Tre pazienti sono ancora senza farmaci. La domanda che il settore ora osserva non è se la CAR-T possa eliminare l’artrite resistente al trattamento, ma quanto duri il reset.

Riferimento: Albach FN et al., “CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial,” Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3

Tag: autoimmune disease, clinical trial, rheumatoid arthritis, CAR T cell therapy, cell therapy, Charité

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