Bloccare una sola proteina trasforma le cellule immunitarie in distruggitrici di cancro

Il sistema immunitario possiede già la capacità di combattere il cancro. Il problema è che i linfociti T esauriscono le loro riserve di energia troppo rapidamente nell’ambiente ostile creato dai tumori, perdendo efficacia proprio quando sarebbe più necessaria. Un team internazionale di ricercatori dell’Università Ebraica di Gerusalemme, dell’Università di Marburgo e dell’MD Anderson Cancer Center potrebbe aver trovato l’interruttore capace di cambiare questa dinamica.

Bloccando una proteina chiamata Ant2, i ricercatori hanno modificato il modo in cui i linfociti T producono e utilizzano l’energia. Il risultato sono cellule più attive, più resistenti e più efficaci nel distruggere i tumori. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.

Il paradosso metabolico al cuore della scoperta

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Ant2 si trova all’interno dei mitocondri, le strutture che alimentano ogni cellula del corpo. Quando questa proteina viene disattivata, i linfociti T non riescono più a generare energia attraverso il percorso abituale. Invece di spegnersi, si riconfigurano. Adottano quello che i ricercatori descrivono come uno stato di “prontezza al combattimento” — una condizione di attivazione potenziata, ancora prima di incontrare una cellula tumorale.

I linfociti T così riprogrammati hanno mostrato maggiore resistenza, moltiplicazione più rapida e precisione superiore nell’identificare e distruggere le cellule cancerose. In modelli murini con tumori cutanei, gli animali trattati con linfociti T privi di Ant2 hanno presentato tumori significativamente più piccoli rispetto al gruppo sottoposto a terapia convenzionale.

Nessuna modifica genetica: i farmaci bastano

Ciò che distingue questa scoperta da molti progressi precedenti nell’immunoterapia è che non richiede modifiche genetiche permanenti. Piccole molecole capaci di inibire Ant2 hanno riprodotto lo stesso stato attivato della delezione genetica, senza alterare il DNA in modo irreversibile. Questo è clinicamente rilevante: un farmaco può essere dosato, regolato e sospeso, a differenza di un’edizione genetica. L’approccio potrebbe inoltre essere combinato con le terapie esistenti — estrarre i linfociti T di un paziente, trattarli brevemente con un inibitore di Ant2 e reinfonderli pronti all’azione.

La logica metabolica di fondo è elegante. I linfociti T che combattono nei tessuti tumorali operano in un ambiente che priva attivamente le cellule dei nutrienti necessari per mantenersi attive. Entrando nell’organismo con un programma metabolico preattivato, i linfociti T modificati hanno molte più probabilità di mantenere la loro attività nel tempo — esattamente dove l’immunoterapia convenzionale tende a fallire.

Applicazione clinica attesa tra cinque e dieci anni

La ricerca è ancora in fase preclinica e non sono stati annunciati studi sull’uomo. Gli esperti stimano un arco temporale da cinque a dieci anni per le applicazioni cliniche, in attesa degli studi di sicurezza e dosaggio. Il team del professor Michael Berger all’Università Ebraica sta attualmente lavorando all’identificazione dei composti inibitori di Ant2 più sicuri per uso sistemico, e alla valutazione dell’approccio in combinazione con le terapie esistenti, inclusi i protocolli di cellule CAR-T attualmente in fase di sperimentazione.

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