Il cervello è due organi, non uno: una divisione di 600 milioni di anni

Per generazioni, i biologi hanno dato per scontato che tutte le cellule del cervello discendessero da un unico progenitore ancestrale: una cellula capostipite da cui si sarebbero sviluppate e differenziate tutte le regioni cerebrali. Si è scoperto che questa ipotesi è sbagliata.

Un gruppo di ricercatori della Stanford Medicine ha dimostrato che la parte anteriore e quella posteriore del cervello si sviluppano da linee cellulari del tutto separate, ciascuna indirizzata verso il proprio destino prima ancora di entrare in contatto con l’altra. Una popolazione era destinata al prosencefalo e al mesencefalo; l’altra era vincolata al rombencefalo. Le due sono divise da una barriera molecolare che, durante lo sviluppo, nessuna cellula oltrepassa. Non sono due rami dello stesso albero: sono due alberi diversi, cresciuti fianco a fianco nello stesso cranio.

Le conseguenze vanno dalla biologia di base direttamente alla pratica clinica. La SLA e l’atrofia muscolare spinale distruggono entrambe in modo specifico neuroni del rombencefalo, una regione che gli scienziati hanno potuto studiare a malapena in laboratorio, perché non sapevano come far crescere quei neuroni al di fuori dell’organismo. Ora questa barriera è caduta.

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Due viaggiatori che non si incontrano mai

Il cervello adulto ha tre regioni principali: il prosencefalo, che gestisce il pensiero, il linguaggio e la coscienza; il mesencefalo, che trasmette i segnali; e il rombencefalo (il tronco encefalico), che controlla tutto ciò che ci mantiene in vita senza chiedere il permesso: il battito cardiaco, la respirazione e i muscoli che permettono di deglutire. Una gerarchia semplice, con un’unica cellula progenitrice originaria da cui deriverebbe tutto. Questo, almeno, era quanto sosteneva il modello tradizionale.

Esaminando embrioni di topo durante la gastrulazione, la primissima fase in cui il corpo comincia a organizzarsi, il gruppo di Stanford ha trovato qualcosa che ha fatto crollare quel modello. Erano già presenti due popolazioni diverse di cellule progenitrici, ciascuna caratterizzata dall’espressione di un gene distinto. Una popolazione, contraddistinta da un gene chiamato Otx2, era destinata esclusivamente al prosencefalo e al mesencefalo. L’altra, contraddistinta da Gbx2, era vincolata al rombencefalo. I due tipi cellulari non si sovrapponevano mai, non si scambiavano di ruolo e non generavano mai cellule dell’altro tipo.

Le prove non sono emerse soltanto seguendo il percorso delle cellule, ma anche esaminando il modo in cui il DNA si ripiega fisicamente all’interno di ciascun tipo cellulare. La cromatina, cioè la struttura che avvolge il DNA e determina quali geni una cellula può attivare, era profondamente diversa nei due tipi di progenitori fin dai loro primissimi stadi. Ogni cellula non portava con sé soltanto l’indicazione di imboccare una direzione diversa: era strutturalmente impossibilitata a prendere qualsiasi altra strada.

«I precedenti tentativi di ottenere neuroni del rombencefalo probabilmente cercavano di indurre progenitori del prosencefalo e del mesencefalo a diventare cellule del rombencefalo, cosa che il nostro studio dimostra essere impossibile», ha spiegato Rayyan Jokhai, dottorando e primo coautore della ricerca. Le difficoltà incontrate per decenni in laboratorio trovano una risposta semplice, nascosta fin dall’inizio dello sviluppo: i ricercatori cercavano di ottenere neuroni del rombencefalo partendo dal tipo cellulare sbagliato.

600 milioni di anni di prove

La scoperta non era una particolarità degli embrioni di topo. Il gruppo di Stanford ha ripercorso 550 milioni di anni di evoluzione e ha ritrovato ovunque lo stesso schema a due origini: nei polli, nei pesci zebra e nei vermi ghianda, minuscole creature dei fondali oceanici che condividono un antenato comune lontano con i vertebrati. Le meduse, che si sono separate dalla nostra linea evolutiva circa 600-700 milioni di anni fa, possiedono già due sistemi nervosi distinti, situati alle estremità opposte del corpo.

La conclusione era difficile da ignorare: l’evoluzione non ha inventato il rombencefalo e il prosencefalo come due rami di un unico cervello originario. Ha riunito due sistemi nervosi che si erano evoluti indipendentemente e, gradualmente, li ha collocati insieme nello stesso organismo.

«La nostra ricerca suggerisce che l’evoluzione abbia avvicinato nello spazio due sistemi nervosi già esistenti», ha dichiarato Kyle Loh, autore senior dello studio e professore associato di biologia dello sviluppo alla Stanford Medicine. «Probabilmente, avere un unico organo cerebrale sarebbe più efficiente, ma noi ci affidiamo a questa modalità primordiale che costruisce il cervello a partire da due parti separate».

«Sono rimasto sorpreso dai risultati», ha aggiunto Jokhai, «perché la parola “cervello” fa pensare a un organo continuo, che probabilmente ha un’origine unica. Eppure, già 500 milioni di anni fa esistevano questi sistemi nervosi separati, che oggi funzionano quasi come uno solo».

Cosa rende possibile

Per chi convive con la SLA o con l’atrofia muscolare spinale, il cambiamento pratico è immediato. In entrambe le patologie, i neuroni del rombencefalo che controllano la deglutizione e la respirazione smettono gradualmente di funzionare. I pazienti perdono la capacità di deglutire in sicurezza, con un conseguente aumento del rischio di polmonite causata dall’inalazione di cibo o liquidi, e alla fine non riescono più a respirare autonomamente. L’atrofia muscolare spinale è la principale causa genetica di morte nei bambini sotto l’anno di età. La SLA viene diagnosticata più spesso tra i 40 e i 70 anni.

Gli scienziati sapevano che entrambe le patologie colpivano il rombencefalo. Per studiarle in una capsula di laboratorio era necessario far crescere neuroni di quella regione, un’impresa che si era rivelata quasi impossibile: i ricercatori cercavano di ottenerli partendo dal tipo cellulare sbagliato. Utilizzando il corretto tipo di cellula progenitrice, il gruppo di Stanford è riuscito per la prima volta a indurre cellule staminali pluripotenti umane a diventare neuroni motori funzionali del rombencefalo. Le cellule coltivate in laboratorio generavano potenziali d’azione ed esprimevano le proteine specifiche dei segmenti del rombencefalo che controllano il viso, la lingua e la gola.

C’è anche un legame meno evidente: il rombencefalo contiene i circuiti che regolano la fame, proprio il punto in cui agiscono farmaci come la semaglutide, il principio attivo di Ozempic e Wegovy. La possibilità di coltivare e studiare questi neuroni in laboratorio potrebbe, in futuro, chiarire a livello cellulare come questi farmaci riescano a ridurre l’appetito.

Le questioni ancora aperte

La distinzione sul piano dello sviluppo è confermata. Resta invece da chiarire il meccanismo evolutivo: come e quando, esattamente, due sistemi nervosi evolutisi in modo indipendente siano entrati in contatto e si siano integrati nell’organo che chiamiamo cervello. È una storia lunga centinaia di milioni di anni, che gli scienziati stanno ancora ricostruendo.

Lo studio attuale ha esaminato tre regioni cerebrali: prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo. Il prossimo obiettivo di ricerca del gruppo sarà indagare le origini evolutive del midollo spinale.

Ci sono alcune precisazioni da tenere presenti. Il lavoro principale è stato condotto su embrioni di topo; il gruppo ha utilizzato cellule staminali pluripotenti umane per verificare i risultati sul rombencefalo, ma la gastrulazione umana non è stata osservata direttamente. Lo studio non ha individuato con precisione il momento in cui le popolazioni Otx2 e Gbx2 si distinguono per la prima volta. La possibilità di coltivare neuroni del rombencefalo in laboratorio costituisce una piattaforma di ricerca, non una terapia: serviranno ancora anni di lavoro prima di un’eventuale applicazione clinica.

«Ora disponiamo di un modello per comprendere meglio queste malattie e lavorare allo sviluppo di terapie rigenerative», ha dichiarato Jokhai.

Domande frequenti sulle due origini del cervello

Significa che abbiamo due cervelli separati?

Non nel senso che due menti indipendenti condividano il cranio. Ma, dal punto di vista dello sviluppo, il rombencefalo (il tronco encefalico) e il prosencefalo/mesencefalo derivano da linee di cellule progenitrici completamente diverse, distinte fin dalle primissime fasi dello sviluppo embrionale. Nell’adulto funzionano come un unico organo, ma sono stati assemblati a partire da due sistemi antichi che l’evoluzione ha gradualmente riunito.

Di cosa si occupa davvero il rombencefalo?

Il rombencefalo, o tronco encefalico, controlla le funzioni automatiche che ci tengono in vita: respirazione, battito cardiaco, regolazione del sonno, segnali della fame e muscoli di viso, lingua e gola che ci permettono di deglutire e parlare. Il prosencefalo gestisce le funzioni superiori: linguaggio, ragionamento, memoria e coscienza.

Perché ci è voluto così tanto per scoprirlo?

Il modello dell’unica cellula progenitrice non era mai stato verificato direttamente durante la gastrulazione, la fase più precoce dello sviluppo. I precedenti studi di laboratorio cercavano di ottenere neuroni del tronco encefalico senza prima distinguere i diversi tipi di cellule progenitrici, e i risultati erano inaffidabili. Lo studio di Stanford ha risolto la questione osservando il momento in cui nessuna parte del cervello aveva ancora assunto una forma riconoscibile.

Che conseguenze ha per la ricerca sulla SLA e sull’atrofia muscolare spinale?

Entrambe le malattie distruggono neuroni del rombencefalo che controllano la respirazione e la deglutizione. Finora gli scienziati non riuscivano a coltivare queste cellule in modo affidabile in laboratorio. Senza un modello cellulare, studiare entrambe le patologie a livello molecolare era quasi impossibile. Per la prima volta, il gruppo di Stanford ha coltivato neuroni funzionali umani del rombencefalo, aprendo la strada alla creazione di modelli di malattia e allo screening di farmaci per la SLA e l’atrofia muscolare spinale.

Lo studio è stato pubblicato su Nature Neuroscience il 18 settembre. Il prossimo obiettivo del gruppo è indagare le origini evolutive del midollo spinale.

La domanda pratica ora è aperta in entrambe le direzioni: se finalmente è possibile studiare in laboratorio i meccanismi delle malattie del rombencefalo, cos’altro dell’architettura del cervello a due organi è rimasto invisibile perché si partiva dal punto sbagliato?

Riferimento: Dundes and Jokhai et al., «Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain», Nature Neuroscience, 2026.

Tag: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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